A HAS é uma doença crônica não transmissível (DCNT) definida por níveis pressóricos arteriais persistentemente elevados, em que os benefícios do tratamento superam os riscos.

Epidemiologia

Fatores de risco

• Genética;
• Idade ≥ 60 anos;
• Sexo masculino em jovens, feminino em idosos;
• Sobrepeso/Obesidade;
• Ingestão elevada de sódio (≥ 2 g/dia de sódio ou 5 g/dia de sal);
• Ingestão insuficiente de potássio (≤ 3,5-5 g/dia);
• Sedentarismo;
• Etilismo (≥ 30 g de álcool/dia);
• Baixo status socioeconômico;
• Apneia obstrutiva do sono (AOS);
• Uso de determinadas drogas, lícitas e ilícitas.

Medidas de prevenção primária

• Controle do peso (“ser ‘o mais magro possível’ dentro da faixa de normalidade do IMC”);
• Dieta DASH (diminuir gorduras e açúcares, aumentar alimentos ricos em fibras, potássio, magnésio, e cálcio);
• Dieta baixa em sódio e rica em potássio;
• Atividade física (150 min/semana de atividade moderada ou 75 min/semana de atividade vigorosa);
• Redução do consumo de álcool;
• Controle do estresse;
• Suspensão do tabagismo.

Consequências

• HAS é o principal fator de risco modificável para doenças cardiovasculares, doença renal crônica, e morte prematura.
• Associada à síndrome metabólica.
• Lesões em órgãos-alvo (LOA):
  • Coração:
    • Doença arterial coronária (DAC);
    • Insuficiência cardíaca (IC);
    • Fibrilação atrial (FA);
    • Morte súbita;
  • Cérebro:
    • Acidente vascular encefálico (AVE);
    • Demência;
  • Rins: doença renal crônica (DRC);
  • Artérias: doença arterial obstrutiva periférica (DAOP).

Diagnóstico

PA sistólica ≥ 140 mmHg e/ou PA diastólica ≥ 90 mmHg, medidas com a técnica correta, em pelo menos 2 ocasiões diferentes, na ausência de medicação anti-hipertensiva.

Classificação

	PAS (mmHg)		PAD (mmHg)
PA ótima	< 120	e	< 80
PA normal	120-129	e/ou	80-84
Pré-hipertensão	130-139	e/ou	85-89
HAS estágio 1	140-159	e/ou	90-99
HAS estágio 2	160-179	e/ou	100-109
HAS estágio 3	≥ 180	e/ou	≥ 110

Casos especiais

• HAS mascarada: PA apresenta-se normal no consultório, mas elevada quando medida fora dele;
• HAS de jaleco branco: PA apresenta-se elevada no consultório, mas normal quando medida fora dele;
• HAS sistólica/diastólica isolada: apenas a PAS ou a PAD estão acima dos valores de 140 e 90 mmHg respectivamente. Apresenta maior prevalência de HAS de jaleco branco.

Medida da PA em consultório

• Situações de medida:
  • Deve ser medida em todos os adultos (≥ 18 anos);
  • Deve ser inicialmente medida nos 2 braços (diferença > 15 mmHg entre os braços denota aumento do risco CV por aterosclerose). Nas medidas subsequentes, é medida no braço de maior PA;
  • Na suspeita de HAS secundária à coarctação de aorta, deve ser medida também nos MMII;
  • Deve ser medida em ortostatismo no 1º e 3º minutos em pacientes em risco de hipotensão ortostática (redução ≥ 20 mmHg na PAS ou ≥ 10 na PAD):
    • Idosos;
    • Diabéticos;
    • Disautonômicos;
    • Em uso de anti-hipertensivos.
• Antes de medi-la, deve-se certificar-se de que o paciente não:
  • Esteja com a bexiga cheia;
  • Tenha praticado exercícios físicos há menos de 60 min;
  • Tenha ingerido álcool, café, ou alimentos nos últimos 60 min;
  • Tenha fumado nos 30 min anteriores.
• Para medir a PA:
  1. Selecionar o manguito de tamanho adequado ao braço;
  2. Colocar o manguito, sem folgas, 2-3 cm acima da fossa cubital;
  3. Estimar o nível da PAS pela palpação do pulso radial, e desinsuflar o manguito;
  4. Inflar o manguito até 20-30 mmHg acima da PAS estimada pela palpação;
  5. Desinsuflar o manguito cerca de 2 mmHg/s;
  6. Auscultar a PAS (primeiro som/fase I de Korotkoff) e a PAD (desaparecimento dos sons/fase V de Korotkoff);
  7. Se os batimentos persistirem até o nível 0, determinar a PAD no abafamento dos sons/fase IV de Korotkoff e registrar valores como PASxPADx0.

Medida da PA fora do consultório

Automedida

Não obedece a protocolos específicos, não podendo ser incluída em recomendações.

Indicações para MAPA ou MRPA

• Suspeita de HAS de jaleco branco:
  • HAS estágio 1 em consultório;
  • Elevação acentuada de PA em ausência de LOA;
• Suspeita de HAS mascarada:
  • Pré-hipertensão no consultório;
  • PA normal em pacientes com LOA ou alto risco CV;
• Confirmação do diagnóstico de HAS resistente;
• Avaliação do controle da HAS em pacientes de alto risco CV;
• Pacientes com resposta exacerbada da PA ao exercício;
• Grande variabilidade de PA no consultório;
• Sintomas sugestivos de hipotensão durante o tratamento.

MAPA

• Trata-se de exame que mede a PA ao longo de 24 h, inclusive durante o sono;
• Valores são normalmente mais baixos, e o limiar de diagnóstico de HAS é:
  • 24 h: ≥ 130×80 mmHg;
  • PA diurna: ≥ 135×85 mmHg;
  • PA noturna: ≥ 120×70 mmHg;
• Indicações específicas:
  • Avaliação de HAS durante o sono (ex.: suspeita de HAS noturna, AOS, DRC, DM, HAS endócrina, disfunção autonômica);
  • Investigação de HAS postural e pós-prandial.

MRPA

• Trata-se de medição domiciliar sistemática da PA, segundo protocolos específicos;
• Fornece valores mais reprodutíveis, estando relacionada à LOA.

HAS secundária

HAS secundária é ddecorrente de uma causa identificável que, quando tratada, determinará melhora do quadro clínico. Determina maior risco CV e, portanto, deverá ser investigada quando houver suspeita clínica.

Seguimento

Como é assintomática, a HAS deve ser avaliada em todos os atendimentos, que devem ser realizados em intervalos regulares (anuais).

Avaliação clínica

Anamnese

• Tempo de diagnóstico e tratamentos anti-hipertensivos instituídos previamente (medicamentos e doses);
• Sintomas indicativos de evolução da HAS ou LOA;
• História familiar para doença cadiovascular;
• Fatores de risco para doença cardiovascular e/ou DRC;
• Comorbidades;
• Uso de outros medicamentos ou drogas, lícitas ou ilícitas;
• Sintomas de possíveis causas secundárias de HAS.

Exame físico

• Medição da PA;
• Medição da FC;
• Sinais indicativos de evolução da HAS ou LOA;
• Sinais de possíveis causas secundárias de HAS;
• IMC;
• CA;
• Índice tornozelo-braquial (ITB);
• Exame da região cervical:
  • Palpação e ausculta das artérias carótidas;
  • Verificação de estase jugular;
  • Palpação de tireoide;
• Ausculta e palpação do precórdio;
• Ausculta do tórax posterior;
• Exame das extremidades:
  • Verificação de edemas;
  • Palpação de pulsos;
• Palpação e ausculta abdominal;
• Verificar défices motores ou sensoriais ao exame neurológico;
• Fundoscopia (quando disponível).

Propedêutica complementar

Patologia clínica

• Glicemia;
• Potássio sérico;
• Ácido úrico sérico;
• Creatinina sérica e RFG;
• Urinálise;
• Perfil lipídico.

ECG

Deve ser feito de rotina.

Exames indicados a populações específicas

• RX de tórax: suspeita clínica de acometimento cardíaca e/ou pulmonar ou para a avaliação de hipertensos com acometimento de aorta em que o ecocardiograma não está disponível;
• Ecocardiograma: está indicado quando houver indícios de hipertrofia ventricular no eletrocardiograma ou em pacientes com suspeita clínica de IC, pois é mais sensível e específico em seu diagnóstico;
• Albuminuria ou relação proteinúria/creatininúria ou albuminúria/creatininúria: exame útil para os hipertensos diabéticos, com síndrome metabólica, ou com 2 ou mais fatores de risco;
• USG de carótidas: indicado na presença de sopro carotídeo, sinais de doença cerebrovascular, ou presença de doença aterosclerótica em outros territórios.
• USG renal, com ou sem Doppler: necessária em pacientes com massas abdominais ou sopro abdominal;
• HbA1c: indicada quando a glicemia de jejum for maior que 99 mg/dL e na presença de história familiar ou de diagnóstico prévio de DM2 e obesidade;
• Teste ergométrico: está indicado na suspeita de doença coronária estável, DM ou antecedente familiar para DAC;
• Velocidade da onda de pulso: quando disponível, indicada em hipertensos de baixo e médio risco, sendo um método útil para avaliação do dano vascular, podendo alterar a estratificação de risco;
• RM do cérebro: indicada em pacientes com distúrbios cognitivos e demência para detectar infartos silenciosos e micro-hemorragias.

Estratificação de risco cardiovascular

Conduta

• Sempre averiguar o risco global e o risco estratificado pela PA;
• Atuar na modificação dos fatores de risco, sempre que possível;
• Em pacientes de risco moderado, rastrear presença subclínica de fatores de risco considerados ausentes.

Fatores de risco englobados

• Presença de doença cardiovascular e/ou DRC grave estabelecidas;
• Presença de lesões em órgãos alvo;
• Sexo masculino;
• Idade > 55 anos no homem e > 65 anos na mulher;
• Doença cardiovascular prematura (idades supracitadas) em parentes de 1º grau;
• Tabagismo;
• Dislipidemia:
  • Colesterol LDL ≥ 100 mg/dL; e/ou
  • Colesterol não-HDL ≥ 130 mg/dL; e/ou
  • Colesterol HDL ≤ 40 mg/dL no homem, ≤ 46 mg/dL na mulher;
  • Triglicérides > 150 mg/dL;
• DM;
• Obesidade (IMC ≥ 30 kg/m2);
• Pressão de pulso (PAS – PAD) > 65 mmHg.

Critérios para lesões em órgãos-alvo

• Retinopatia hipertensiva;
• Hipertrofia ventricular esquerda;
• ECG:
  • Índice Sokolow-Lyon ≥ 35 mm;
  • RaVL > 11 mm;
  • Cornell voltagem > 2440 mm.ms ou Cornell índice > 28 mm em homens e > 20 mm em mulheres;
• ECO: IMVE ≥ 116 g/m2 em homens ou ≥ 96 g/m2 em mulheres;
• ITB < 0,9;
• DRC estágio 3:
  • RFG 30-60 mL/min/1,73 m2;
  • Albuminúria 30-300 mg/24 h ou relação albuminúria/creatininúria 30-300 mg/g;
• Velocidade de onda de pulso carótido-femoral > 10 m/s.

Doenças cardiovasculares englobadas

• AVE;
• Angina;
• IAM;
• Isquemia miocárdica silenciosa;
• Cirurgia de revascularização miocárdica ou intervenção coronariana prévias;
• IC;
• FA;
• DAOP;
• Doenças da aorta.

Estratificação de risco cardiovascular conforme a PA

	Pré-HAS PAS 130-139 PAD 85-89	Estágio 1 PAS 140-159 PAD 90-99	Estágio 2 PAS 160-179 PAD 100-109	Estágio 3 PAS > 180 PAD >110
S/ fatores de risco	S/ risco adicional	Risco baixo	Risco moderado	Risco alto
1-2 fatores de risco	Risco baixo	Risco moderado	Risco alto	Risco alto
≥ 3 fatores de risco	Risco moderado	Risco alto	Risco alto	Risco alto
LOA, doença cardiovascular	Risco alto	Risco alto	Risco alto	Risco alto

Estratificação de risco cardiovascular global

Deve ser feita avaliação anual do risco cardiovascular em 10 anos, segundo escores como Framingham (ERG), ASCVD Risk Estimator Plus (AHA/ACC), e/ou SCORE2. As sociedades divergem quanto à melhor forma de mensurar o risco e reduzí-lo:

Tratamento

Metas terapêuticas

As metas dependem da estratificação de risco do paciente conforme sua PA. Via de regra: valores entre 120×70 e 140×90 mmHg, podendo chegar a valores inferiores a 130×80 mmHg em pacientes jovens e sem muitos fatores de risco.

• Pacientes de baixo a moderado risco: embora os benefícios do tratamento estejam menos bem estabelecidos, sugere-se níveis pressóricos abaixo de 140×90 mmHg e próximos a 120×80 mmHg (se tolerado);
• Pacientes com DAC: 120×70 a 130×80 mmHg, com cautela na redução da PAD até em pacientes com evidência de isquemia miocárdica e na da PAS em pacientes com elevada pressão de pulso;
• Pacientes com história de AVE: PAS entre 120 e 130 mmHg, evitando valores abaixo de 120×70 mmHg;
• Pacientes com IC: 120×70 a 130×80 mmHg;
• Pacientes com DRC: inferior a 130×80 mmHg, com cautela e monitorização sistemática da evolução da PA, das anormalidades eletrolíticas, e do RFG;
• Pacientes diabéticos: 120×70 a 130×80 mmHg, considerando que a polifarmácia pode causar maiores efeitos adversos, e que a hipertensão mascarada pode ser comum em diabéticos;
• Pacientes idosos: é consistente a recomendação de níveis inferiores a 150×90 mmHg, mas o tratamento mais intensivo (124×62 a 135×67 mmHg), apesar de benéfico do ponto de vista da mortalidade CV, precisa ser pesado contra o maior risco de quedas e de deterioração da função renal.

Medidas não farmacológicas

• Cessação do tabagismo: embora não haja estudos demonstrando efeito benéfico do tabagismo sobre a redução da PA, o tabagismo é um fator de risco CV adicional, eleva temporariamente a PA, e provoca outros males à saúde;
• Alimentação: a dieta DASH é capaz de reduzir a PA, sendo seu efeito atribuído a maior consumo de frutas, hortaliças, laticínios com baixo teor de gordura, cereais integrais, consumo moderado de oleaginosas, e redução no consumo de gorduras, doces, bebidas açucaradas, e carnes vermelhas;
• Sódio dietético: a ingestão habitual de sódio da população é de 4 g/dia, sendo a recomendada (para normo e hipertensos) 2 g/dia. Em geral, carnes processadas, enlatados, queijos amarelos, temperos prontos, e lanches industrializados são ricos em sódio. A substituição de sal à base de cloreto de sódio por sais com baixo teor de sódio e elevado de potássio tem efeito hipotensor;
• Cafeína: embora gere elevação aguda da PA, o indivíduo se torna progressivamente tolerante, e o café tem compostos benéficos. Porém, na ausência de evidências robustas, recomenda-se que o consumo diário seja inferior a 200 mg de cafeína;
• Perda de peso: a relação entre PA e obesidade é praticamente linear, de modo que, mesmo que o indivíduo não atinja seu peso ideal, a perda ponderal poderá reduzí-la. Idealmente, o indivíduo deverá ter:
  • IMC < 25 kg/m2;
  • Circunferência abdominal (CA):
    • < 90 em homens;
    • < 80 em mulheres;
• Etilismo: deve ser limitado a 2 doses ao dia, ou 30 g de álcool (1 garrafa de cerveja, 2 taças de vinho, ou 1 dose de destilados), e reduzido à metade disso em homens de baixo peso, mulheres, indivíduos com sobrepeso, ou indivíduos com hipertrigliceridemia. Indivíduos abstêmios não devem começar a ingerir bebida alcoólica;
• Atividade e exercício físico: a atividade física é definida como aquela com dispêndio energético ≥ 1,5 MET, e o exercício como a atividade física estruturada. Qualquer atividade física é benéfica, mas o maior benefício decorre de exercíco físico combinando aeróbico e anaeróbico. Em pacientes de risco moderado a alto, é ideal realizar avaliação física prévia. O treinamento não deve ser realizado caso a PA esteja superior a 160×105 mmHg, e indivíduos com HAS hiperreativa devem monitorar a PA ao longo do exercício, interrompendo-o caso esta supere 180×105 mmHg.

Medidas farmacológicas

Princípios gerais do tratamento

• Utilizar o fármaco por um mínimo de 4 semanas antes de fazer modificações, salvo em situações especiais;
• Não realizar administração noturna de anti-hipertensivos, salvo em situações especiais;
• Na combinação de medicamentos, combina-se aqueles de classes distintas, com exceção à combinação de diuréticos tiazídicos e diuréticos poupadores de potássio.

Diuréticos

• Mecanismo de ação: diminuição do volume circulante e do volume extracelular, natriurese.
• Subclasses:
  • Tiazídicos (hidroclorotiazida);
  • Similares a tiazídicos (clortalidona, indapamida);
  • De alça (furosemida, bumetanida);
  • Poupadores de potássio (espironolactona, amilorida).
  • Tiazídicos e similares são mais bem tolerados (sendo os similares mais potentes), devendo os poupadores de potássio ser reservados a HAS refratária e os diuréticos de alça a condições clínicas com retenção de sódio e água (DRC, IC, síndrome nefrítica).
• Efeitos adversos:
  • Fraqueza;
  • Cãibras;
  • Hipovolemia;
  • Disfunção erétil;
  • Hipopotassemia e/ou hipomagnesemia (predispõe a arritmias ventriculares e redução da liberação de insulina);
  • Aumento de ácido úrico.
• Efeito antihipertensivo não é diretamente dose-dependente, mas efeitos colateais o são.

Bloqueadores dos canais de cálcio (BCC)

• Mecanismo de ação: diminuem a disponibilidade de cálcio no interior das células, dificultando a contração muscular e, consequentemente, diminuindo a resistência vascular periférica por vasodilatação.
• Subclasses:
  • Di-hidropiridínicos (anlodipino, nifedipino, felodipino, manidipino, levanlodipino, lercanidipino, lacidipino): mínima interferência na FC e na função sistólica;
  • Não di-hidropiridínicos (verapamila, diltiazem): reduzem a FC, são antiarrítmicos, e podem deprimir a função sistólica;
• Efeitos adversos:
  • Edema maleolar;
  • Rubor facial;
  • Dermatite ocre;
  • Hipertrofia gengival.
• BCC de ação prolongada são preferíveis, pois mantêm mais estável a PA.

Inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA)

• Mecanismo de ação: inibem a ECA, responsável pela conversão angiotensina I → angiotensina II e pela tedução da degradação de bradicinina. Causam, assim, vasodilatação.
• Representantes: -pril (ex.: enalapril, captopril).
• Efeitos adversos:
  • Tosse seca;
  • Edema angioneurótico;
  • Erupção cutânea;
  • Piora inicial da função renal, que, caso limitada a 30%, é, na verdade, protetora para DRC;
  • Hiperpotassemia (pacientes com DRC, sobretudo diabéticos).

Bloqueadores dos receptores de angiotensina II (BRA)

• Mecanismo de ação: inibem diretamenta a ação da angiotensina II.
• Representantes: -tana (ex.: valsartana, losartana).
• Efeitos adversos:
  • Piora inicial da função renal, que, caso limitada a 30%, é, na verdade, protetora para DRC;
  • Hiperpotassemia (pacientes com DRC, sobretudo diabéticos).

Betabloqueadores (BB)

• Mecanismo de ação: diminuição do débito cardíaco, da secreção de renina, e das catecolaminas em sinapses nervosas; readaptação de barorreceptores.
• Subclasses:
  • Não seletivos (propranolol, nadolol, pindolol);
  • Cardiosseletivos (receptores beta-1) (atenolol, metoprolol, bisoprolol, nebivolol);
  • Vasodilatadores (carvedilol, nebivolol).
• Efeitos adversos:
  • Broncoespasmo;
  • Bradicardia;
  • Distúrbios de condução atrioventricular;
  • Vasoconstrição periférica;
  • Insônia;
  • Pesadelos;
  • Depressão;
  • Astenia;
  • Disfunção sexual;
  • Intolerância à glicose;
  • Hipertrigliceridemia, elevação do cLDL, diminuição do cHDL.
• Contraindicações:
  • DPOC;
  • Asma;
  • Bloqueio atrioventricular de 2º-3º grau.
• São a primeira escolha apenas em casos selecionados:
  • DAC;
  • IC;
  • Necessidade de controle da FC.
• Embora eficazes em comparação ao placebo, são menos eficazes que outros anti-hipertensivos na prevenção de AVE.

Simpatolíticos de ação central

• Mecanismo de ação: estímulo de receptores alfa-2 envolvidos na inibição simpática. Diminuem, ainda, o reflexo dos barorreceptores.
• Representantes: metildopa, clonidina, rilmenidina.
• Efeitos adversos:
  • Reações autoimunes, galactorreia (metildopa);
  • Efeito rebote após retirada (clonidina);
  • Sonolência;
  • Sedação;
  • Boca seca;
  • Fadiga;
  • Hipotensão ortostática;
  • Disfunção erétil.
• Uso restrito a HAS refratária ou situações específicas (ex.: metildopa na gravidez, clonidina na retirada de opioides).

Alfabloqueadores

• Mecanismo de ação: antagonismo competitivo de receptores alfa-1, reduzindo a resistência vascular periférica sem alterar o débito cardíaco.
• Representantes: doxazosina, prazosina.
• Efeitos adversos:
  • Hipotensão ortostática;
  • Tolerância;
  • Incontinência urinária (mulheres).
• Seu efeito é modesto quando em monoterapia.

Vasodilatadores diretos

• Representantes: minoxidil, hidralazina.
• Efeitos adversos:
  • Retenção de sódio e água;
  • Taquicardia reflexa;
  • Anorexia, náusea, vômito, diarreia;
  • Hirsutismo (minoxidil).

Inibidores diretos da renina

• Representante: alisquireno.
• Efeitos adversos:
  • Rash cutâneo;
  • Diarreia;
  • Aumento de CPK.
• Benéfico na redução da PA e da proteinúria em pacientes com DRC, mas não há evidências de benefício sobre morbimortalidade.

Crise hipertensiva

Tratam-se de elevações agudas da PA acima de PAS ≥ 180 mmHg e/ou PAD ≥ 120 mmHg.

Classificação

• Pseudocrise hipertensiva: elevação aguda da PA, com ou sem fator desencadeante (ex.: eventos emocionais, dores), assintomática e sem LOA aguda ou risco imediato de morte;
• Urgência hipertensiva: elevação aguda e sintomática da PA, sem LOA aguda ou risco imediato de morte;
• Emergência hipertensiva: elevação aguda e sintomática da PA, com LOA aguda e progressiva e/ou risco imediato de morte.

Avaliação clínica

• A PA deve ser medida nos dois braços, preferencialmente num ambiente calmo. Devem ser feitas, no mínimo, 3 medidas, até sua estabilização.
• O paciente deve ser interrogado sobre sua PA habitual, e situações que possam elevá-la (ex.: descontinuação de medicamentos antihipertensivos, uso de substâncias psicoativas).

Tratamento

• Após afastada a possibilidade de pseudocrise hipertensiva (tratada com analgésicos e/ou ansiolíticos), pode-se tratar a urgência hipertensiva com:
  • Captopril 25-50 mg (pico de ação: 60-90 min);
  • Clonidina (pico de ação: 30-60 min).
• O uso de nifedipina é contraindicado.
• Na emergência hipertensiva, o paciente deve ser admitido para a UTI, e o manejo específico é dependente da síndrome (ex.: hipertensão maligna, AVE, eclâmpsia, etc) apresentada pelo paciente.
• Objetivos de redução da PA em emergências hipertensivas:
  • PA média deve reduzir 25% na 1ª hora;
  • PA deve manter-se 160×100-110 mmHg nas próximas 2-6 h;
  • PA deve manter-se 135×85 mmHg nas 24-48 h subsequentes.

Referência(s)

• ARNETT, Donna K; BLUMENTHAL, Roger S; ALBERT, Michelle A; et al. 2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation, v. 140, n. 11, 2019. Disponível em: https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIR.0000000000000678#d1e703. Acesso em: 25 abr. 2023.
• BARROSO, et al.. Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial – 2020. Arq. Bras. Cardiol., v. 116, n. 3, p. 516-658, mar. 2021;
• FRANK L.J. VISSEREN; MACH, François; SMULDERS, Yvo M; et al. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. European Heart Journal, v. 42, n. 34, p. 3227–3337, 2021. Disponível em: https://academic.oup.com/eurheartj/article/42/34/3227/6358713?login=false#371852138. Acesso em: 25 abr. 2023.